Перициклические реакции и молекулярные перегруппировки аза- и тиагексадиенов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, доктор химических наук Пржевальский, Николай Михайлович

Оглавление диссертации доктор химических наук Пржевальский, Николай Михайлович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

1. Актуальность проблемы

2. Цели исследования

3. Научная новизна

4. Практическая значимость

5. Публикации и апробация работы

ГЛАВА I. АЗА-ПЕРЕГРУППИРОВКА КОУПА В

ОРГАНИЧЕСКОМ СИНТЕЗЕ (ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР)

1.2. З-Аза-перегруппировка Коупа

1.2.1. Алифатическая 3-аза-перегруппировка Коупа

1.2.2. Ароматическая 3-аза-перегруппировка Коупа

1.3. 2-Аза-перегруппировка Коупа

1.4. 3,4-Диаза-перегруппировка Коупа

1.5. 2,5-2,3- и 1,3-Диаза-перегруппировка Коупа

1.6. Полигетеро-перегруппировка Коупа

1.6.1. Окса-аза-перегруппировка Коупа

1.6.2. Тиа-аза-перегруппировка Коупа

1.7. Другие примеры гетеро-перегруппировок Коупа

ГЛАВА II. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Введение 80 II.1. Механизм реакции образования триптаминов и их производных

II. 1.1. Промежуточные продукты реакции

II. 1.2. Исследование процесса с помощью изотопа 15N

II. 1.3. Электронные и конформационные факторы

II. 1.4. Синтез 3-алкиламиноин долов из арилгидразинов и циклических виниламинов

11.2. Механизм индолизации арилгидразонов по Фишеру

11.2.1. Прямое подтверждение протекания реакции индолизации 99 по Фишеру по схеме сигматропного [3,3]-сдвига

11.2.1.1. Циклизация иора-замещенных а,а-дифенил- 100 гидразонов циклогексанона

11.2.1.2. Циклизация л*е/яа-замещенных сс,а-дифенил- ЮЗ гидразонов циклогексанона

11.2.1.3. Моно-л*е#ш-замещенные хлорацетилдиарилгидразо- 106 ны в реакции Штолле

11.2.2. Кинетика индолизации арилгидразонов по Фишеру НО

11.2.2.1. Выбор и синтез модельных соединений, П8 определение констант скоростей

11.2.2.2. Влияние растворителей на скорость индолизации 124 арилгидразонов

11.2.2.3. Влияние электронных факторов на скорость 127 индолизации

II.2.2.3.1. Индолизация в присутствии оснований

И.2.2.3.2. Квантово-химическая трактовка влияния 139 заместителей

11.2.2.4. Влияние кислотности среды на скорость 147 индолизации

11.2.2.5. Термодинамические параметры реакции 156 индолизации

И.2.2.5.1. Корреляция по Гаммету

11.2.3. Квантово-химические расчеты

11.3. Азагексадиены в синтезе пирролов и индолов

11.3.1. Азины бензилалкилкетонов в синтезе пирролов

11.3.2. Перегруппировка диметил-, моноацетил- и 175 диацетиленгидразинов

11.3.3. Синтез новых 3-амино, 3-тио и 3-окси- производных 177 индола

11.3.3.1. Синтез индолов со связью C(3)-N 179 П.З.ЗЛ.1. Синтез 3-(Ы-ациламино)-2-фенилиндолов

11.3.3.1.2. Синтез 1,5- и 7-замещенных 3-(Ы-ацил-амино)-2-фенилиндолов

11.3.3.1.3. Синтез 2-арил(тиенил)-3-(3,5-диметил-1-пиразолил)индолов

11.3.3.1.4. Прогнозирование биологической активности 2-арил(тиенил)-3-(3,5-диметил-1-пиразолил)индолов

11.3.3.2. Синтез индолов со связью C(3)-S

11.3.3.2.1. Синтез 8-(2-арилиндолил-3)-диалкил(цикло-алкил)дитиокарбаматов

11.3.3.2.2. Синтез и ауксиновая активность индолил-3-тиогликолевых кислот

11.3.3.2.2.1. Синтез индолил-3 -тиогликолевых кислот

11.3.3.2.2.2. Ауксиновая активность индолил-3-тиогликолевых кислот

11.3.3.3. Синтез 3-(0-бензоилокси)-2-(4-бромфенил)индола

11.4. Перегруппировка >Т,№-диметил- К,№-ди(тиофенилацетил)гид-разина под действием литийгексаметилдисилазана

11.5. Перегруппировка 1,2-диметил-1,2-ди(тиоарил)гидразинов в бис(метиларилимидоил)дисульфиды

II.6. Новый общий метод синтеза бис-тетрафторборатов 2,3,4,5тетразамещенных 1,3,4-тиадиазолов

ГЛАВА III. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

III. 1. Синтез и физико-химические характеристики соединений из

111.2. Синтез и физико-химические характеристики соединений из раздела II.2.1.1-II.2.1.

111.3. Кинетика реакции Фишера. Синтез и физико-химические характеристики соединений из раздела II.2.

Ш.3.1. Методика проведения кинетических измерений

111.3.2. Анализ кинетических данных

111.3.2.1. Определение числа компонентов среды

111.3.2.2. Определение концентраций реагентов и продуктов реакций

111.3.2.3. Определение порядка реакции

111.3.2.4. Расчет констант скоростей

111.3.2.5. Расчет термодинамических параметров реакции

111.3.3. Квантово-химические расчеты

111.4. Синтез и физико-химические характеристики соединений из раздела II.

Раздел II.3.3.1. Индолы со связью C(3)-N

Раздел II.3.3.2. Индолы со связью C(3)-S

Раздел II.3.3.3 Индолы со связью С(3)

111.5. Ауксиновая активность индолил-3-тиогликолевых кислот

111.5.1. Методика колеоптильного биотеста

111.5.2. Методика теста «на прорастание пыльцевых зерен и 344 длину пыльцевых трубок»

111.6. Прогнозирование биологической активности пиразолилиндолов

111.7. Синтез и физико-химические свойства соединений из разделов 350 II.4-II.

Рекомендованный список диссертаций по специальности «Органическая химия», 02.00.03 шифр ВАК

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Перициклические реакции и молекулярные перегруппировки аза- и тиагексадиенов»

Диссертационная работа выполнена5* в соответствии с планом научно-исследовательских работ кафедры органической химии Московской сельскохозяйственной академии им. К. А. Тимирязева "Разработка теоретических основ, методов анализа и синтеза веществ, имеющих сельскохозяйственное и биологическое значение" (номер государственной; регистрации 8108550), поддержана Грантами Международного научного фонда №5 Y0000 (19941995 гг.), Российского фонда фундаментальных исследований 93-03-32-095 (1996-1998 гг.) и Фондом интеллектуального сотрудничества (проект №98098 "Цикл-2", 1998-2001 гг.).

Открытая в 1940 г. Коупом [1] термическая перегруппировка гексадие-на-1,5 (обратимая изомеризация, сопровождающаяся миграцией аллильной группы с одновременным 1 сдвигом двойной связи) явилась одной из основных реакций, использованных Вудвордом и Хоффманом при создании теории перициклических реакций (1965 г.) [2]л Эта теория была разработана, главным образом, для углеродных систем и включала только один пример [3,3]-сигматропных перегруппировок с участием гетероатома (О) — перегруппировку Кляйзена.

Поэтому представлялась актуальной задача — расширить границы применения теории перициклических реакций, за счет гетеросистем, включающих атомы азота и серы. Многие молекулярные перегруппировки представляют собой согласованные процессы, протекающие через циклическое переходное состояние. Однако, в каждом; конкретном случае необходимы экспериментальные доказательства синхронности превращений. Это определяет постоянный интерес к изучению таких процессов, что, в свою очередь, способствует развитию методов направленного, в том числе регио- и энантиосе-лективного, синтеза гетероциклических и ациклических соединений.

В качестве направления исследований было выбрано установление реакционной способности полигетеро-1,5-гексадиенов и разработка приемов для доказательства этого. Данная система потенциально способна к различным перегруппировкам и трансформациям с образованием разнообразных соединений (индолы, триптамины, пирролы, пиразолы, тиазолы). Поэтому другой проблемой, подробно проанализированной в работе, было выявление факторов, влияющих на тот или иной вариант превращения гетерогексадие-нов.

Главной задачей исследования явилось развитие теории перицикличе-ских реакций: проверка возможности применения идей этой теории для гете-росистем и разработка общего подхода к интерпретации механизма реакций с их участием.

С этой целью была изучена реакционная способность 3,4-диаза- и 1,6-дитиа-3,4-диаза-1,5-гексадиенов. Обе структуры потенциально способны подвергаться [3,3]-сигматропной перегруппировке, аналогичной перегруппировке Коупа. Однако, л-электроны гетероатомов в 1,5-гексадиеновой системе могли играть существенную роль и в согласованности процесса, и в разрешении или запрете его по симметрии, и в катализе. Поэтому для установления механизма перегруппировок были привлечены методы физической органической химии: квантово-химические расчеты конкретных и модельных структур и реакций^ кинетические и изотопные исследования.

Второй целью работы было решение на развиваемой теоретической основе ряда прикладных вопросов. Таких, как поиск новых реакций и перегруппировок для гетерогексадиеновых систем, синтез новых потенциально биологически активных веществ и их биотестирование.

Осуществлены реакции арилгидразинов с у-хлоркарбонильными соединениями и солями пиперидинов и пирролидинов. Указанные реакции являются; новыми методами синтеза триптаминов;. гомотриптаминов и эзери-нов. При изучении: механизма данных реакций установлено; что они протекают через, стадию образования 3,4-диазагексадиенов (енгидразинов). Направление реакции существенно зависит от электронных и конформацион-ных факторов, что позволяет синтезировать гетероциклические системы типа тетрагидропиридазина, Д2-пирролина, пиррола.

Впервые предложен единый подход к интерпретации механизма реакции индолизации арилгидразонов по Фишеру. Подробное исследование ре-гиоселективности индолизации монозамещенных диарилгидразонов цикло-гексанона, систематическое изучение кинетики термической и кислотно-катализируемой перегруппировок арилгидразонов в индолы, а также влияние растворителей, заместителей и кислотности среды на скорость реакции, позволили сделать вывод о согласованном характере образования связи С-С ([3,3]-сигматропная перегруппировка). Эти данные подтверждены результатами квантово-химических расчетов (методы MINDO/3 и связанный вариант теории возмущений в методе МО JIKAO ССП), впервые проведенных для модельных гетерогексадиеновых структур.

В результате выяснения деталей механизма реакции индолизации оказалось возможным уточнить ряд общих закономерностей согласованных процессов для гетеросистем и распространить найденные закономерности на; другие родственные реакции.

На основе [3,3]-сигматропной перегруппировки 3,4-диазагексадиенов разработан удобный одностадийный метод синтеза новых перспективных производных индола, содержащих в 3-ем положении связь С(3)- гетероатом (N, S,0).

Показано, что термические перегруппировки моноацетил- и диацетил-енгидразинов в индолы, а также азинов бензилалкилкетонов в пирролы, протекают через стадию [3,3]-сигматропного сдвига.

Впервые обнаружена термическая [3,3]-сигматропная перегруппировка 1,2-диметил-1,2-ди(тиоароил)гидразинов в бис-(Ы-метиларилимидоил)ди-сульфиды. Данная реакция является первым примером перегруппировки Ко-упа, происходящей в 1,6-дитиа-3,4-диаза-1,5-гексадиеновой системе.

Найдена новая [3,3]-сигматропная перегруппировка бис-тиоацилгидразинов в бис-тиоамиды янтарных кислот под действием литий гексаметилдисилазана. Показано, что эта перегруппировка может протекать и в другом направлении, приводя к образованию производных пиразол-3-тиона.

Предложен новый общий метод синтеза бис-тетрафторборатов 2,3,4,5-тетразамещенных 1,3,4-тиадиазолов - из бис-(тиоацил)гидразинов. Одна из стадий перегруппировки протекает по механизму 1,5-электроциклизации.

В результате цикла проведенных исследований развито самостоятельное направление в химии гетерогексадиенов-1,5, связанное, во-первых, с использованием этих соединений в качестве ключевых исходных веществ, во-вторых, с разработкой препаративных методов, позволяющих осуществлять различные превращения этих соединений, и, в-третьих, с созданием теоретической базы процессов, лежащих в основе этих методов.

Разработаны новые методы синтеза функционально замещенных индолов, триптаминов, гомотриптаминов, пирролов, пиразолов, пиразолтионов, тиадиазолов.

Найдены условия изомеризации дитиоароилгидразинов в бис-имидоилдисульфиды и амиды дитиоянтарных кислот.

Кинетическое и квантово-химическое исследование аза- и тиа-перегруппировок Коупа расширило возможности для поисковых работ теоретического и практического характера: изучения новых перициклических реакций, установления их механизмов, отыскания новых путей конструирования гетероциклических соединений, которые могут представлять интерес как для тонкого органического синтеза, так и для практического использования.

Публикации и апробация работы.

Результаты работы докладывались и обсуждались на III Симпозиуме по химии и технологии гетероциклических соединений горючих ископаемых (Донецк, 1978), II Всесоюзной конференции по химии гетероциклических соединений (Рига, 1979), III Всесоюзной конференции по химии гетероциклических соединений (Ростов-на-Дону, 1983), V Всесоюзном коллоквиуме и I Всесоюзной конференции "Химия, биохимия и фармакология производных индола" (Тбилиси, 1981, 1986), IV Московской конференции по. органической химии и технологии (1985), 18 и 19 Всероссийских конференциях по химии и технологии органических соединений серы (Казань, 1992, 1995), 7th fh и 9 Blue Danube Symposiums on Heterocyclic Chemistry (Eger, Hungary, 1998, Tatranska Lomnica, Slovak Republik, 2002), Международной научной конференции "Органический синтез и комбинаторная химия" (Звенигород, 1999), Всероссийской конференции."Азотсодержащие гетероциклы: синтез, свойства, применение" (Астрахань, 2000), 1-ой Всероссийской конференции по химии гетероциклов памяти А.Н. Коста (Суздаль, 2000), 1-ой международной конференции "Химия и биологическая активность азотистых гетероциклов и алкалоидов" (Москва, 2001), XVII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Казань, 2003).

По теме диссертации опубликовано 26 статей, тезисы 14 докладов, получено 1 авторское свидетельство.

Отдельные части диссертации выполнены с участием аспирантов Л.Ю. Костроминой (раздел II.2.2-II.2.3) и Н.С. Скворцовой (раздел II.3.3.1-И.3.3.3), которым автор приносит свою благодарность. Автор выражает искреннюю признательность профессорам И.И. Грандбергу и мую помощь в работе.